造粒的目的：①提高流动性，便于包装压片； ②防止各组分因粒径和密度差异而偏析； ③防止灰尘飞扬和粘附在墙壁上； ④调整堆积密度，改善溶解性能； ⑤ 提高片剂生产中压力传递的均匀性； ⑥ 取用方便，便于携带，提高产品价值。

造粒方式：湿法造粒、干法造粒、一步法造粒、喷雾造粒，其中湿法造粒最常用。

制粒技术的应用：在固体制剂中应用最为广泛，特别是颗粒剂和片剂。

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2、造粒方法

(1)湿法制粒

湿法制粒：在药粉中加入粘合剂或润湿剂，先制成软料，过筛制成湿颗粒，然后将湿颗粒干燥后制粒。 湿法制成的颗粒具有表面改性较好、外观美观、耐磨性强、压缩成型性好等优点，在医药行业应用最为广泛。 湿法制粒机理：首先，粘合剂中的液体润湿药物粉末的表面，造成粉末颗粒之间的粘附。 然后在液体架桥和外机械力的作用下，制成一定形状和尺寸的颗粒。 干燥后，它最终以固体桥梁的形式固化。 湿法制粒主要包括软料制作、湿法制粒、湿法制粒干燥和制粒等工序。

1、软材的制备：将按配方称量的原辅材料细粉混合，加入适量润湿剂或粘合剂搅拌均匀，形成软材。制作软材时应注意的问题材料

(1)粘合剂的种类和用量应根据材料的性质确定；

(2)应根据不同品种灵活控制添加粘合剂的浓度和混合时间；

(3)材质软。 由于原材料和辅料的差异，很难制定统一的标准。 一般来说，它是根据经验学习的。 用手一捏它就会结成一团，用手指轻轻一按它就会散开。

(4)湿混时间的长短与颗粒的软料有很大关系。 湿混时间越长，粘度越大，产生的颗粒越硬。

2、湿法制粒：使软质物料通过筛网形成颗粒。 当颗粒从筛孔落下成长条状时，表明软料太湿，湿混合物或润湿剂过多。 反之，如果软料通过筛孔后变成粉状，说明软料太干，应适当调整。 常用设备：摇摆造粒机、高速混合造粒机。 筛网：筛网有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、钢板四种。

3、湿颗粒的干燥：过筛得到的湿颗粒应立即干燥，以免结块或受压变形（可将湿颗粒铺在不锈钢板上，不时翻转，以解决结块和变形问题湿颗粒）。 问题）。 干燥温度：视原料性质而定，一般为50-60℃； 对于一些对湿热稳定的药品，干燥温度可适当提高至80-100℃。 干燥程度：通过测量水分含量来控制。 颗粒要求颗粒的水分含量不超过2%； 片剂颗粒根据具体品种的不同，保留适当的水分，一般在3%左右。 干燥设备：常用箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等加热干燥设备。

4、造粒：干燥后的湿颗粒需要过筛造粒，打散结团的颗粒，以满足颗粒剂的粒度要求或压片要求。 (1)颗粒：可用比制作湿颗粒所用的目数小、10目以内的筛子(1号筛)将不能通过筛孔的部分适当粉碎，然后按粒度要求。 粒度规格下限过60目或80目（5号筛），分级，取10～80目之间的颗粒； (2)片剂：颗粒剂可以用比湿颗粒剂大的筛目过筛。 网。

5、空白颗粒法：对于对湿热不稳定且用量较小的药物，可先采用湿法制粒辅颗粒剂等对湿热稳定的药物。 经干燥整粒后，不耐湿热的药物可先采用湿法造粒。 与颗粒充分混合。 仅用辅助颗粒制成干颗粒，然后将药物与颗粒混合（压片或包装）的方法称为空白颗粒法。

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(2)一步造粒

一步造粒：将原辅材料混合，喷洒粘合剂并搅拌，使粘合剂以雾状与原辅材料相遇而造粒。 同时，将干燥和其他操作步骤连接在一起，在一台设备中完成该过程，因此称为一步法造粒。 造粒法又称流态化喷雾造粒。 特点：混合、制粒、干燥、包衣可在一台设备内完成。 操作简单，节省时间，劳动强度低。 所得颗粒密度小、粒度均匀、流动性和压缩成型性良好，但颗粒强度小。

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(3)喷雾造粒法

喷雾造粒：将原料、辅料和粘合剂混合，连续搅拌，制成固含量约50%-60%的药物溶液或混悬液，然后用泵喷入干燥室内的热气流中通过高压喷雾器。 ，一种快速蒸发水分直接产生球形干燥细颗粒的方法。 特点：直接从液体中获得固体粉状颗粒。 液滴比表面积大，热风温度高，干燥速度很快，颗粒受热时间极短，被干燥物料的温度比较低，适合用于热敏材料的处理。 缺点：设备成本高、能耗高、运行成本高。 近年来，喷雾干燥制粒技术已应用于抗生素粉针剂的生产、微胶囊的制备、固体分散体的研究、中药提取物的干燥等方面。

(4)干法制粒

干法制粒：将药粉混合后（必要时加入稀释剂），用合适的设备直接压成块状，然后破碎成所需粒度的颗粒。 该方法依靠压缩力的作用使颗粒之间产生结合力。 可分为重压法和滚压法。 重压法：又称大片法，先将固体粉末在重型压片机上压制成直径20-25mm的胚片，然后破碎成所需尺寸的颗粒。 滚压法：用滚压机将药物粉末滚压成片，然后由制粒机破碎成一定尺寸的颗粒。 干法制粒的特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物、压缩时易成型的药物。 该方法简单、省力、省时。 但应注意压缩可能引起的晶体转变和活性降低。

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(5)中药颗粒剂

中药制粒：一般采用湿法制粒

1、药材细粉制粒：配方用量不大时，可将药材磨成100目以上细粉，加入适当润湿剂或粘合剂制成软料，过筛造粒。

2、药材粗浸膏与药材细粉混合制粒：将部分药材制成粗浸膏，另一部分药材研磨成细粉，将两者混合制成软材，过筛、造粒并干燥。 该方法可以用浓稠的药材软膏代替粘合剂，有利于减小片剂的体积，用途广泛。 如果仅使用浓浆作为粘合剂，粘合力不够，可以添加其他粘合剂。

3、干浸膏制粒：将配方中的全部药材（含有挥发性成分的除外）提取，制成干浸膏。 将干燥提取物粉碎成颗粒； 或将干浸膏磨成细粉，加入适宜的润湿剂（如适当浓度的乙醇），制成软材，制成颗粒剂。

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3、影响湿法制粒的因素

1、原辅材料性能

(1)粉末细小，质地疏松，干燥性和粘性较差，在水中的溶解度较低； 选择粘度较强的粘合剂，并使用较多的粘合剂。

(2)在水中的溶解度高，原辅材料本身粘度大； 使用润湿剂或粘度较小的粘合剂，并且粘合剂的量应相对较少。

(3)对湿气敏感，易水解； 水不能用作粘合剂的溶剂。 使用无水乙醇或其他有机溶剂作为粘合剂的溶剂。

(4)对热敏感，易分解； 尽量不要使用水作为粘合剂的溶剂，而使用具有一定溶解度的乙醇作为粘合剂的溶剂，以减少颗粒的干燥时间并降低干燥温度。

(5)对湿热稳定； 使用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。

2、润湿剂和粘合剂润湿剂：

一种润湿材料以产生足够强的粘度以促进造粒的液体。 润湿剂本身没有粘度或粘度不是很大，但它可以润湿物料并诱发物料本身的粘度，从而使其聚集成软材料并制成颗粒。 如：蒸馏水、乙醇。 粘合剂：粘性固体粉末或粘性液体，可以将非粘性或粘性较小的材料聚集并粘合成颗粒或压缩成型。 如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。

(1) 类型

①蒸馏水：

水本身是非粘性的。 当材料中含有遇水会产生粘性的成分时，用蒸馏水润湿可诱导其粘性并产生合适的颗粒。 然而，当使用水作为润湿剂时，由于材料容易快速吸水，因此更容易出现润湿不均匀的情况，且干燥温度较高。 因此，不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不适合。 使用。 最好用低浓度淀粉或乙醇代替，以克服上述缺点。

②乙醇：

任何药物本身都是有粘性的，但遇水后会引起变质或润湿后变得太粘，难以制粒。 湿度不均匀使干燥困难或干燥后颗粒变硬，压片不易崩解。 等，可以使用适当浓度的乙醇作为润湿剂。 乙醇的浓度取决于药物的性质和环境温度，一般为30%-70%或更高浓度。 并且随着乙醇浓度的增加，润湿后产生的粘度降低。 乙醇在一定程度上是一种分散剂，可以降低颗粒间的粘度，使粘度过大的物料容易造粒。 乙醇常用作中药浸膏片的润湿剂，但应注意快速操作，避免乙醇蒸发而形成高粘性团块。

③聚维酮（PVP）：

白色或乳白色粉末，无毒，熔点高，对热稳定（150℃变色），化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠的胶体液体，是良好的粘合剂。 • PVP有不同的规格和型号，常用的胶粘剂为PVPK30。 • 可使用PVP 水溶液、酒精溶液或固体粉末。 • PVP 干粉也可用作直接压片的干粘合剂。 • PVP3%-15%（一般为3~5%）乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制得的颗粒具有良好的可压性。 它可用于可压性较差的药物，但需要注意的是，这些粘合剂非常粘稠，制成的片剂较硬。 稍微过量就会导致片剂崩解超出限度。 • PVP 也是咀嚼片的优良粘合剂。 • PVPK30 在阿奇霉素颗粒中用作制粒粘合剂，浓度为 5%。

④羟丙基甲基纤维素（HPMC）

白色粉末小型中药压片机，无臭、无味，对光、热、湿有相当的稳定性。 它是最常用的薄膜包衣材料。 能溶于水和一些极性有机溶剂，在冷水中能溶胀，形成粘稠溶液。 。 不溶于乙醇、乙醚和氯仿，溶于10%~80%乙醇溶液或甲醇和二氯甲烷的混合物。 •配制HPMC水溶液时，添加HPMC最好为总体积的1/5~1/3

在热水（80℃~90℃）中充分分散水化，然后在冷却条件下不断搅拌，加入冷水至总体积。 •HPMC用作粘合剂，常用浓度为2%-5%。 •HPMC作为粘合剂具有崩解快、溶解速度快的特点。

⑤糖浆：

蔗糖水溶液粘度较强，适用于质地疏松、弹性强的植物药和质地疏松、易失去结晶水的化学药品。 常用其50%-70%（g/g）水溶液。

• 当蔗糖浓度高达70%（g/g）时，常温下为过饱和溶液，只能趁热使用，否则易沉淀、结晶。

•强酸性或强碱性药物会引起蔗糖转化，产生吸湿性，不利于压片，因此在制作颗粒剂时不宜使用。

•糖粉充当干燥粘合剂。

•蔗糖具有一定的吸湿性，其吸湿性与其纯度有关。 纯度差的吸湿性较大。

•有时与淀粉浆结合以增强附着力。 有时将蔗糖粉与原料混合，然后用水润湿造粒。

⑥羧甲基纤维素钠CMC-Na

• 它是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇和氯仿等有机溶剂。 溶于水时，颗粒表面先膨胀，然后水慢慢渗透到内部，成为透明溶液，但需要较长时间。 初步膨胀溶胀后最好加热至60℃~70℃，这样可以大大加快其溶解过程。

•常用浓度为1%-2%。

•医药中最常用的产品是取代度等于0.7的产品，可溶于60%乙醇。

⑦淀粉浆：

俗称淀粉糊，适宜作为对湿热稳定的药物的粘合剂。 一般浓度为5%-30%，最常用的是10%。 制备方法有两种：制浆法和打浆法。

•制作方法：将淀粉加入少量（1-1.5倍）冷水，搅拌，然后加入足量开水，不断搅拌至半透明糊状。 该方法操作简单，适合大规模生产。

•煮沸法：将淀粉慢慢加入足量的冷水拌匀，然后加热并不断搅拌直至成糊状。 此方法不宜用直火加热，以免底部烧焦并混有黑点，影响美观。 这种方法在生产中很少使用。

•淀粉浆能均匀润湿物料，不易出现局部过湿现象。 它还具有良好的粘合性，是一种广泛使用的粘合剂。

•玉米淀粉完整”

“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状的现象）的温度为77℃。

⑧胶水：

常用的有10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液。 适用于易松散、不能用淀粉浆造粒的药品。

⑨其他纤维素衍生物

•甲基纤维素（MC）：溶于水，成为高粘度胶。 但应注意：当蔗糖或电解质达到一定浓度时，本品会产生沉淀。

•乙基纤维素（EC）：溶于乙醇，主要用作缓释制剂的粘合剂。 常用浓度为2%-10%。 其乙醇溶液可用作对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品粘稠度高，不溶于胃肠液，会阻碍片剂的崩解和药物的释放。 目前常用的是缓控释制剂（骨架型或膜控释型）。

•羟丙基纤维素HPC是纤维素的羟丙基醚化物，含有53.4%～77.5%的羟丙基（含有7%～19%的是低取代羟丙基纤维素L-HPC

，常用作崩解剂）。 白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃时凝胶或溶胀； 溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇。 该产品可用作湿法制粒的粘合剂或用于粉末直接压片。

(2)粘合剂的选择与哪些因素有关？

①与原辅材料本身的性质有关：如果原料粉末较细，质地疏松，在水中的溶解度小，原料本身的粘度较差，则粘合剂的用量应适当更多。 反之则少用。

②对于对湿气和热不稳定的药物，可考虑使用粘合剂和粘合溶剂。 选择无水且干燥温度低的粘合剂和溶剂。

③与混合时间有关：制作软料时，混合时间长，软料的粘度会增大，制得的颗粒会变硬。

④与粘结剂浓度有关：在其他工艺条件不变的情况下，粘结剂浓度越大，生成的颗粒越硬。

⑤当辅料用量占处方量80%以上时，选择粘合剂时应考虑辅料的特性，以不影响主药性质为宜。 如果以蔗糖为辅料，且用量达到80%以上，则必须考虑到“蔗糖遇水变粘”的特性，应采用非水溶剂来溶解粘合剂。 （仅溶于水，不溶于有机溶剂的粘度混合物不适用），降低了颗粒间的粘度，相对增强了颗粒内部的粘度。 例：阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖比例超过80%。 当用95%乙醇配制5%PVPK30作为造粒粘合剂时，造粒性能优于用20%乙醇配制5%PVPK30作为造粒粘合剂时的造粒性能。 前者的效果还是不错的。 前者一次可以实现90%的造粒，而后者一次只能实现50%的造粒。

⑥同一胶粘剂在使用不同溶剂时其粘度和造粒效果不同。

⑦ 对于粘度过大的物料，造粒时可采用“先加入乙醇润湿分散，再加入粘合剂”的方法小型中药压片机，以达到更好的造粒效果。 例如再淋颗粒、阿奇霉素颗粒均采用此方法，效果较好。

⑧根据原辅材料的性质，可采用两种粘结剂进行造粒。 例如：再淋颗粒剂中“先加乙醇润湿分散，再加入CMC-Na粘合剂，最后加入糖浆”进行制粒。

3、造粒、混合、切割时间

制作软质材料时，应适当控制搅拌和切割时间。 一般是根据经验来掌握。 用手捏它可以结成一团而不粘手，用手指轻轻一压它就可以散开。 如果混合、切割时间长，则粘度太强，造粒困难； 如果混合和切割时间短，则粘度不强，造粒不好。

4. 屏幕

(1)尼龙丝网：不影响药物的稳定性，有弹性。 适用于“湿而不粘、好造粒”的软质物料颗粒。 当软物料有粘性时，筛分速度较慢。 软质材料经过反复摩擦、混合后，产生的颗粒硬度比较大，尼龙筛网很容易破裂。

(2)镀锌丝网：可用于粘性软质材料制成的颗粒，但颗粒中容易带入金属屑(断丝)，也可能影响某些药物的稳定性。 可以在设备上的关键位置安装磁铁来吸收断线，效果也不错。

(3)不锈钢筛网：质量好的纯不锈钢筛网造粒效果较好，但破碎的不锈钢丝容易带入颗粒，无法被磁铁吸附。

(4)板筛：可解决金属切屑带入造粒的问题，但价格昂贵，造粒速度慢。 使用摇摆颗粒机湿颗粒时，筛网安装的松紧度对颗粒质量有什么影响？ 如果造粒时筛网安装得比较松，则滚筒来回旋转搅拌捏合时，软质物料的粘度会增加，生产出的湿颗粒会粗而紧。 相反，得到的颗粒细小、松散。 因此，生产时安装的筛网松紧度要适中。

5、干燥、干燥设备干燥是通过气化除去湿物料中水分的过程。

(1)湿颗粒的干燥过程

是指水从湿物料内部通过扩散到达表面，使物料表面受热汽化而蒸发。 表面水分蒸发后，内部水分通过颗粒内部的湿度差扩散到表面，并在表面继续蒸发，达到干燥的目的。

（2）湿颗粒干燥过程中应注意的问题： A、湿颗粒应尽快干燥，否则湿颗粒容易变形、结块或变质。 B、稀酒精颗粒化且易水解的药物应尽快干燥。 放置时间长后，酒精挥发，水分含量相应增加，加速了药物的水解。 C、严格控制颗粒的干燥速度。 干燥速度取决于外部条件和颗粒内部液体扩散到表面的难度。 外部条件包括空气湿度、温度、流动条件和材料分散情况。

D、干燥过程中温度应逐渐升高，否则干燥后颗粒表面会形成硬膜，影响内部水分的蒸发。

E、如果颗粒中含有糖粉和淀粉，温度突然升高可能会使糖融化，使淀粉糊化，影响片剂的崩解。

(3)干燥设备

A、箱式干燥机：干燥机内设置多层支架，支架上放置料盘。 空气经预热器加热后进入干燥室，沿水平方向横过物料表面进行干燥。 特点：设备简单，适应性强，但劳动强度高，干燥速度慢，热耗大。

B、喷雾干燥机：设备结构与喷雾造粒操作相同。 蒸发面积大，干燥时间很短，非常适合热敏性物料。 干燥后的产品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。

C、流化床干燥机：热空气自下而上穿过松散的粒状或粉状物料层，形成流化状态进行干燥。 也称为沸腾干燥机。 特点：结构简单，操作方便，颗粒与热气流的相对运动剧烈，接触面积大，干燥速度快，适合热敏性物料。 立式流化床干燥机适用于片剂颗粒的干燥，粉末更细，压片效果好。 卧式流化床干燥机适用于颗粒的干燥，效果良好。

4、造粒技术在药品生产中的应用

1、造粒技术在颗粒剂中的应用

颗粒剂是指由药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒制剂。 粒度 2005年版中国药典对颗粒剂的粒度有明确的规定：不能通过1号筛且能通过5号筛的颗粒剂和粉末的重量不得超过总重量的15%（一般内控标准为10%）。 所有颗粒均须造粒，一次性造粒合格率要求高。 必须综合考虑各种因素，通过实验确定造粒处方。 常见颗粒剂：阿奇霉素颗粒剂、阿莫西林颗粒剂等。

2、制粒技术在片剂中的应用

通常，片剂制备包括两种方法：直接压片和制粒。 湿法制粒是应用最广泛的方法。 湿法制粒和压片适用于对湿热稳定的药物。

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